Ранние триумфы органического синтеза: несколько несложных ААА-вариаций для ароматической струны || Chemworld.Narod.Ru

Ранние триумфы органического синтеза: несколько несложных ААА-вариаций для ароматической струны

Вторая половина XIX в. была ознаменована бурным расцветом органической химии. Короли органического синтеза — Адольф Байер, Эмиль Фишер и др. — одно за другим получали и дешевые заменители дефицитных природных веществ, и совершенно новые вещества. Хитом столетия стал синтез анилиновых красителей; предприниматели покрыли Германию множеством прибыльных фабрик по их производству. Именно тогда зародились многие знаменитые сейчас фармацевтические компании, еще долго сохранявшие в своих названиях слова farben, anilin и т. д. Анилин стал символом не просто прогресса, но могущества, и не случайно А. Н. Толстой сделал анилинового короля напарником инженера Гарина. Вот Роллинг, описав технологическую цепочку «каменноугольная смола — бензол — нитробензол — анилин», излагает Зое, предложившей использовать гиперболоид против заводов конкурента — Германской анилиновой компании — свое кредо: «Я думаю, что Бог создал небо, землю и все живое из каменноугольной смолы и поваренной соли. Тот, кто владеет углем и солью, тот владеет миром. Но чтобы приготовить из каменноугольной смолы облаточку пирамидона, необходимо пройти длинный ряд ступеней... На пути от каменного угля до пирамидона, или до флакончика духов, или до фотографического препарата лежат такие дьявольские вещи, как бром-бензил-цианид, хлор-пикрин, дифенил-хлор-арсин, то есть боевые газы. Четвертое производное от каменного угля — тротил — чрезвычайно могучее взрывчатое вещество. Но есть и еще более сильная штука — тетрил. Это настоящий дьявол: он иногда разворачивает в пыль огромные заводы. К сожалению, нам приходится иметь с ним дело: он дает синюю краску — кристалл-виолет. На ней я заработал хорошие деньги».

Пирамидон вошел в этот символ анилиновой веры тоже не случайно: органический синтез предлагал покупателям не только краски, взрывчатку и боевые газы, но и новые лекарственные препараты. В большинстве своем они были синтезированы как жаропонижающие, с целью заменить дефицитный хинин, но вскоре у них были обнаружены также обезболивающие и противовоспалительные свойства. Это было как раз то, в чем ощущалась острая необходимость, и потому ААА (Analgeticае, Antipyreticае, Antirheumaticае) стали лейтмотивом фармацевтического прогресса конца века. Вот почему при необходимости воспроизвести атмосферу 90-х гг. В. Журавлева помещает своих вымышленных героев в знаковую среду реальных событий и персонажей — Гофмана, аспирина и пирамидона: «После окончания университета Миар четыре года работал в лаборатории Штольца, Гофмана и Вендерота. Утверждают, что именно Миар подсказал Гофману способ получения ацетилсалициловой кислоты. Не подлежит сомнению и выдающаяся роль, которую Миар сыграл в открытии амидопирина: об этом неоднократно упоминал Штольц. К тому времени дружба Миара и Десеня превратилась в открытое соперничество. Несколько французских врачей сообщили о случаях отравления ацетилсалициловой кислотой; Миар выступил в защиту Гофмана. Неделю спустя Десень прочитал в Сорбонне лекцию о лекарственных растениях и резко осудил увлечение «химическими снадобьями».

Теперь, убедив читателя этими фрагментами беллетристики в том, что ненаркотические анальгетики и НПВС на рубеже столетий были в числе бесспорных приоритетов цивилизации, попробуем показать уже чисто фармацевтическими средствами и их многообразие, и отношение к ним. Медики долгое время воспринимали новые средства настороженно и начали всерьез испытывать их лишь в 90-е гг. Недоверие постепенно сменялось восторженным энтузиазмом. Прочтите оду группе ароматических ААА-синтетиков [1], а заодно познакомьтесь с их классификацией — ее мы и будем придерживаться ниже, представляя конкретные препараты. Эту группу составляют:

«1. Ароматическiя кислоты — салициловая, бензойная и др.
2. Производныя анилина (иначе фениламин, амидобензол). Послёднiя, в свою очередь, можно раздёлить на 3 подгруппы:
а) отдаленные дериваты анилина: антипирин, пирамидон и др.;
б) ближайшiе дериваты анилина: антифебрин, экзалгин и проч.
в) ближайшiе дериваты очень родственнаго анилину амидофенола, в лицё этиловаго эфира послёдняго, или фенитидина: фенацетин (ацет-фенитидин), лакто-фенитидин, амидоацет-фенитидин и т. д.

Они характеризуются жаропонижающим эффектом при лихорадках; в то же время эти ароматическiя соединенiя обнаруживают замёчательную способность подавлять центральным путем явленiя раздраженiя в области нервной системы, преимущественно в чувствительной сферё (analgetica).

Новёйшiя жаропонижающiя обозначают собой огромный шаг вперед, почти новую эру в леченiи лихорадки и вообще в лекарственной терапiи. Действительно, противолихорадочныя оружiя добраго стараго времени — селитра, вератрин, большiя дозы наперстянки и т. д. — мётили на пониженiе кровяного давленiя или, иначе, циркуляцiи крови, вмёстё с которой падали и всё жизненные процессы, в том числё лихорадочная температура. Выражаясь фигурально, эти средства убивали лихорадку, убивая самое тёло.

Уже появленiе хинина и салициловаго натра было зарей новаго будущаго, так как оба они понижают лихорадочную температуру спецiальными, для этого предназначенными путями (главным образом через теплорегулирующiе центры мозга), но отнюдь не через кровообращенiе или дыханiе. Новёйшим же противолихорадочным средством еще болёе принадлежит великая заслуга специфическаго дёйствiя против лихорадочной температуры, так же как и против болей. Почему два на первый взгляд разнородных явленiя — лихорадочная температура и невралгическiя боли — оказываются обёединенными рядом новёйших antipyretica и analgetica, одинаково дёйствительных против того и другого страданiя — на этот вопрос при современном состоянiи наших знанiй трудно дать удовлетворительный отвёт. Хинин и салициловая кислота играют еще извёстную роль, но их совершенно затмили своей славой такiя современныя analgetica, как антипирин, антифебрин, фенацетин и проч.».

Но мы постараемся сейчас показать читателю, как эйфория первичных оценок всякий раз сменялась трезвостью и даже разочарованием. Сходство эволюции отношения к ААА-средствам (как, впрочем, и одни и те же объекты фармакотерапии) неизбежно ведет к повторениям; вот почему нижеследующие тексты так напоминают вариации одной и той же мелодии.

Салицилаты

Салициловая кислота имела три растительных источника. Название она получила от салицина — глюкозида, обнаруженного в коре большинства пород ивы (salix). Содержащая салицин ивовая кора издавна давалась при малярии, но была оставлена, так как не могла сравниться с хиной. «Салицин своим противулихорадочным дёйствiем обязан своему превращенiю в салициловую кислоту; но так как он ея образует лишь в весьма незначительном количествё, то как лекарственное вещество оказывается совершенно излишним. Распадается при дёйствiи слюны на сахар и салигенин, а послёднiй отчасти окисляется в крови в салициловую кислоту, которая и проявляет свойственное ей дёйствiе» [1]. Как салицин («общаго распространенiя не прiобрёл» [2]; «средство устарёлое» [3]), так и полученный синтетически салигенин («средство дорогое и почти не употребительное» [3]) в практике не удержались. Швейцарец И. Пагенштехер получил салициловый альдегид из эфирнаго масла цветов таволги (spirea ulmaria) [4]. Некоторые авторы [5] утверждают, что от spirea (с приставкой «а» — ацетил) получил название аспирин. Наконец, третьим источником были листья американского растения гаултерии (Gaultheria procumbens), иначе зимолюба. Из них готовили экстракт, содержащий 90% метилового эфира салициловой кислоты, и под названием oleum gaultheriae использовали как противовоспалительное кожное растирание [5]. Вскоре метилсалицилат был получен и синтетически [1].

Вариация 1 — метилсалицилат [1, 4]. «Желтоватая жидкость сильнаго и своеобразнаго запаха. Дёйствует превосходно против остраго сочленовнаго ревматизма, как и салициловокислый натр, но не вызывает, как этот послёднiй, гастрических разстройств, имёет очень прiятный вкус и очень дешева. Дается по 1-3 капли pro dosi, нёсколько раз в день, в видё элеосахара или в спиртном растворё. Примёняется также наружно; гаультеровое масло, по новёйшим данным, будто лучше проникает в кожу, чём салициловая кислота, хорошо дёйствует при эпидидимитё, а также при невралгiях и невритё. Сильный запах его многим больным в высшей степени непрiятен».

На основе метилсалицилата парижский д-р Bengue предложил до сих популярный бальзам (baume): «Состав: ментол, метилсалицилат, вазелин, парафин медицинский. Применение: наружно в виде растирания. Показания: ревматизм, артриты, экссудативный плеврит, ишиас [6]».

Но вернемся к салициловой кислоте. В 1859 г. немецкий химик Г. Кольбе разработал недорогой метод синтеза этого соединения из фенола и угольного ангидрида. С 70-х гг. оно получило широкое распространение:

Вариация 2 — салициловая кислота [2, 4]. «Дёйствiе салициловой кислоты на организм много имёет сходства с дёйствiем хинина: шум в ушах, измёненiе в зрёнiи, головная боль, пониженiе температуры, усиленное отдёленiе пота. Нёкоторые изслёдователи наблюдали ослабленiе полового отправленiя, замедленiе сердцебiенiя, пониженiе давленiя крови. Салициловую кислоту употребляют с цёлью пониженiя температуры внутрь в значительных прiемах от 0,5 до 7 грм. pro dosi в порошках или в гелатинозных капсулах.

Салициловая кислота принадлежит к числу наилучших противулихорадочных средств, перед большинством которых ее неотёемлемое преимущество заключается в незначительной ядовитости. К невыгодным сторонам леченiя ею относятся трудная растворимость, все еще довольно высокая цёна; далёе, она легко портить погружаемыя в нее инструменты и на бёльё оставляет похожiя на чернильныя пятна. При остром сочленовном ревматизмё салициловая кислота каких-нибудь 20 лёт лишь тому назад вошла в употребленiе; поразительные же успёхи привели к всеобщему введенiю примёненiя ея на практикё. Салициловая кислота дёйствует на острый сочленовный ревматизм на подобiе «специфическаго» средства, приблизительно таким же образом, как хинин на малярiйное отравленiе. Всё до сих пор употреблявшiеся средства и способы отходят перед нею на заднiй план».

По мнению фармакологов, салициловая кислота в крови превращалась в салициловокислый натр. Чтобы избежать раздражения ею слизистых, внутрь стали назначать только натриевую соль, легко растворимую к тому же в воде. Впрочем, сладковатый вкус соли вызывал у некоторых людей тошноту [5].

Вариация 3 — салициловокислый натр [1, 3]. «Назначается в дозах по 1,0–6,0 в видё порошка, в желатинных капсулах или в растворё: 1) как специфическое средство при остром сочленовном ревматизмё, направленное против самаго предполагаемаго микроба болёзни в мёстё его сосредоточенiя, т.е. в суставах; нёсколько менёе дёйствителен при хронической формё той же болёзни, мышечном ревматизмё и ревматических невральгiях; 2) как хорошее средство при подагрё; 3) как жаропонижающее; 4) при головных болях, мигрени, невральгiях и др.; 5) при дiабетё (слывет за specificum). Кромё того, это средство было рекомендовано еще 6) при серозном плевритё. В качествё побочных явленiй наблюдали глухоту, амавроз, головокруженiе, бред, диспноэ, дерматозы. Послё продолжительнаго употребленiя случались преходящiя душевныя разстройства. При страданiях сердца необходима осторожность».

Салициловых препаратов было в продаже очень много — салит, салацетол, салол, бензосалол и др. Фирма «Байер» выпускала в начале XX в. целую серию салицилатов, где аспирин был еще наравне с салофеном и мезотаном. Относительно рождения аспирина имеются разные мнения. Так, автор [5], ставя знак тождества между аспирином и ацетилсалициловой кислотой, считает, что «впервые синтез аспирина осуществил немецкий химик Ш. Герхард в 1853 г. в Страсбурге ацетилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом. Внедрил его в жизнь немецкий химик Ф. Гофман через почти полвека после синтеза Герхарда. Работая в фирме «Байер», Гофман занялся изучением забытой реакции в надежде получить вещество, которое могло бы облегчить страдания отца-ревматика». А вот как трактует историю сама фирма: «В 1863 г. Фридрих Байер и Фридрих Вескотт основали предприятие, получившее название «Фридрих Байер и Ко». Фармацевтическое направление в деятельности компании начало развиваться в 1888 г. (Аптека.— 1998.— №25). 10 августа 1897 г. сотрудник фирмы «Farbenfabriken vorm. Friedr. Bayer & Co.» доктор Феликс Хоффман впервые получил ацетилсалициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме. Проведенные фармакологические исследования позволили в 1899 г. сделать следующие выводы: ацетилсалициловая кислота является жаропонижающим и противовоспалительным средством, которое эффективно при лечении ревматизма, а также снижает боль (головную, зубную, при невралгиях), улучшает кровоток в сосудах. В том же году началась подготовка к промышленному производству нового лекарственного средства. 6.03.1899 в реестр товарных знаков Имперского патентного бюро под № 36433 был внесен новый товарный знак — АСПИРИН. Вначале аспирин изготавливали в форме порошка, а годом позже стали выпускать таблетки. К началу XX столетия врачи всего мира уже использовали препарат в своей практике» (Аптека.— 1998.— №1).

Итак, уточняем: фирма «Байер» получила чистый препарат в стабильной форме и внедрила его в клиники. Это и вправду так — за 5 лет аспирин дошел даже до киевской терапевтической госпитальной клиники:

Вариация 4 — аспирин [7]. «В послёднiе годы фабрики забрасывают нас, врачей, такой массой новых средств, что память часто отказывается воспринимать и удерживать названiя их, и нужно обладать извёстной долей храбрости, чтобы рекомендовать то или другое средство. И все таки отзывы иностранных и русскiх врачей об аспиринё настолько благопрiятны, что меня невольно взял соблазн испробовать его на цёлом рядё больных.

Аспирин — соединенiе уксусной и салициловой кислот, мало растворимое в водё и хорошо в алкоголё, эфирё, хлороформё, сёроуглеродё и в щелочных жидкостях. Благодаря послёднему обстоятельству препарат растворяется лишь в кишках, распадаясь на свои составныя части. В клиникё проф. Leyden’a (1901) доказано опытами над перевариванiем аспирина, что он не разлагается в желудочном сокё, да и в кишечнике расщепляется не сразу, а медленно. Фармакологическiя изслёдованiя Filippi и Bufolini дают обёясненiе способа дёйствiя аспирина при сочленовном ревматизмё. Они доказали, что как при подкожном впрыскиванiи, так и при введенiи per os аспирин медленнёе выдёляется, чём салициловый натр, в мочу; к тому же его выдёленiе в околосуставную жидкость происходит в болёе значительной степени. Этим обёясняется болёе сильное дёйствiе аспирина.

Жаропонижающее дёйствiе аспирина рёзко и вполнё надежно. Послё прiема 1–3 grm. почти всегда температура падает на 1–3 градуса. Паденiе температуры сопровождается проливным потом при очень хорошем пульсё. Болеутоляющее дёйствiе аспирина сказывается довольно скоро и рёшительно во всёх случаях — это одно из наиболёе надежных болеутоляющих средств. Нейральгическiя боли, особенно при гриппё, боли при сухом плевритё прекрасно поддаются дёйствiю аспирина. Будучи принят вечером, он способствует покойному продолжительному сну. Краснота, опухоль суставов быстро проходят, выпоты ревматическаго происхожденiя быстро разсасываются.

Итак, аспирин неоспоримо обладает слёдующими свойствами: 1) жаропонижающее; 2) потогонное; 3) болеутоляющее; 4) противоревматическое. Обладая такими цёнными качествами, аспирин лишен дурного побочнаго дёйствiя салициловаго натра. Я ни разу не наблюдал ни тошноты, ни рвоты, ни шума в ушах, ни сыпей. Многiе авторы отмёчают отсутствiе влiянiя на пульс и на сердечную дёятельность. Я, напротив, почти во всёх случаях мог констатировать повышенiе кровяного давленiя и довольно рёзкое замедленiе пульса. Он дёлается напряженным, твердым; замедленiе доходит до 60-65 ударов в минуту. Пороки сердца не противопоказуют назначенiя аспирина. В отсутствiи дурнаго дёйствiя аспирина на сердце согласны всё авторы.

Легкiй кисловатый вкус аспирина несравненно прiятнёе салицилового натра. Особенно показуется аспирин при: 1) остром суставном ревматизмё; 2) нейральгiях; 3) сухом плевритё. Замётно приносит пользу при 1) гриппё; 2) затяжном сочленовном ревматизмё; 3) мышечном ревматизмё; 4) подагрё; 5) выпотном сывороточном плевритё. Я обыкновенно назначаю его по 1 grm. в порошках, 4–5 раз в день с примёсью 2–3 grm. мелко истолченнаго сахара на каждый прiем. Мои наблюденiя над аспирином обнимают 47 случаев, которые распредёляются слёдующим образом: 18 случаев остраго суставнаго ревматизма, 7 — подостраго, 8 — хроническаго; 4 случая серознаго плеврита; 5 случаев остраго плеврита и 5 случаев гриппа.

Dr Weiss (1901), описывая 10 случаев гриппа, говорит — «насколько рёчь может идти о специфических средствах против гриппа, аспирин может считаться именно таковым». Проф. Савельев (1901), констатируя прекрасное дёйствiе аспирина при суставном ревматизмё, сообщает также случай хорошаго дёйствiя аспирина при выпотном плевритё. В моих 4 случаях выпотнаго плеврита результаты были отрицательные.

Заканчивая статью, не могу не сказать, что если салициловый натр хорошее лечебное средство, то аспирин, лишенный дурных побочных дёйствiй послёдняго, может считаться по праву средством идеальным».

О том, что энтузиазм от аспирина превзошел рамки разумного не только в России, но и на родине, свидетельствует сообщение того же года:

«Д-р Ruhemann подтверждает уже неоднократно указывавшееся болеутоляющее дёйствiе аспирина при недоступных операцiям раках. Аспирин назначают в дозах по 1,5 через получасовые промежутки до исчезновенiя болей, причем общая доза его не должна превышать 2,0 грм. Иногда достаточно уже трех доз по 0,5, а в нёкоторых случаях однократная доза в 1 грм., принятая на ночь, устраняет боли и обезпечивает больному спокойный сон до утра» (Deutsche Med. Wochenschr., 2-го іюня 1904).

Конечно, негативные эффекты у «идеального» аспирина со временем обнаружились [3]: «В числё побочных дёйствiй аспирина наблюдали сильную испарину, шум в ушах, головную боль, бред и явленiя коллапса. Нерёдки диспептическiя разстройства, тошнота и рвота. В качествё лёкарственных сыпей бывают крапивная, скарлатиновидная и пемфигообразная, а также отечныя опуханiя». С другой стороны, удалось получить растворимую форму препарата: «Seiler отмёчает хорошее дёйствiе растворимаго аспирина, дающаго с водою вполнё прозрачный раствор, что особенно цённо в дётской практикё. Отмёчено отсутствiе сыпи при назначенiи этого препарата. Недостатком препарата является не совсём прiятный вкус, который можно легко устранить в виду растворимости» (Deutsche Med. Wochenschr., 14 ноября 1912 г.).

Пиразолоны

Не будем увлекаться салицилатами: справедливость требует перейти к ААА-препаратам пиразолоновой подгруппы — ведь они вошли в медицинскую практику раньше аспирина. Родился пиразолон в некотором смысле вопреки замыслу своего автора [5]: «Когда был установлено, что в молекулу хинина входит азотосодержащее кольцо хинолина, немецкий химик Л. Кнорр решил получить хинолин реакцией фенилгидразина с ацетоуксусным эфиром, однако получил не хинолин, а пиразолон; в результате в 1884 г. было синтезировано вещество с выраженным жаропонижающим действием (антипирин), превосходящее в этом отношении хинин».

Вариация 5 — антипирин [1–4]. «Благодаря Филене антипирин (фенил-диметил-пиразолон) попал в сокровищницу терапiи и был оцёнен врачами по достоинству. Жаропонижающiй эффект, равный приблизительно 1–3°С, начинается очень скоро при обильном потё, паденiи числа дыханiя, пульса и при общем чувствё благополучiя. В качествё antipyretici это средство прiобрёло уже такое право гражданства, что иными врачами предпочитается хинину. Преимущества его заключаются в болёе сильном и надежном дёйствiи при отсутствiи опасных побочных явленiй. Честь открытiя обезболивающих свойств антипирина принадлежит французской школё (Лепин, Жермен, Се, 1887). В качествё antineuralgicum антипирин дёйствует блистательно и скоро, особенно явственно при мигрени и при головных болях нервнаго происхожденiя. Далёе, он хорош при стрёляющих болях табетиков, при разнаго рода невральгiях; есть только немного болёзней, против которых он не был бы испытан и не было бы наблюдаемо успёшных результатов.

Употребляется антипирин как жаропонижающее средство при influenza, typh. аbdom., recurrens, pheumonia, tuberculosis miliaris, при сочленовном ревматизмё вмёсто салициловокислаго натра. Противупоказанiем будет haemoptoe, слабость сердечной дёятельности. Прiем: внутрь взрослым 5,0–6,0 грм. в три прiема, через каждый час, но благоразумнёе начинать с меньших прiемов 2,0 грм. и слёдить за колебанiем температуры. Дётям дают столько дециграмм, сколько им лет. Внутрь принимают порошки антипирина в облатках или в формё раствора с мятной водой или с вином. Моча выдёляется в большем количествё; она бывает желто-краснаго цвёта. В послёднее время примёненiе антипирина как болеутоляющаго средства взяло верх над его противулихорадочным примёненiем. При мышечном ревматизмё, болях у чахоточных, невралгiях поверхностно лежащих нервов, при ишиасё, гемикранiи, словом, как antineuralgicum он блестяще оправдал свою репутацiю, между прочим и в формё подкожных впрыскиванiй.

Антипирин принадлежит к числу средств, которыя, благодаря своему превосходному дёйствiю, без сомнёнiя, навсегда останутся в употребленiи. Из непрiятных побочных дёйствiй, встрёчаемых вообще рёдко, мы назовем: зноб при новом повышенiи температуры, рвоту, появленiя пота, похожiя на корь и скарлатину сыпи, равно и легкiя формы коллапса, и даже извёстны смертельные случаи при сердечной слабости, наступившiя уже от 2,0–3,0».

Антипирин стал «отцом» многочисленного семейства ААА-пиразолонов, получивших родовое окончание «-пирин» (ацетопирин, толипирин, везипирин и др.). Широкую известность получил салипирин, своеобразный гибрид двух ААА-подгрупп — салициловокислой и пиразолоновой:

Вариация 6 — салипирин [1, 3]. «Салициловокислая соль антипирина, получается прибавленiем салициловой кислоты малыми порцiями к горячему раствору антипирина (Спика, 1890), между тём как при обыкновенной температурё оба вещества образуют только физическую, расплывающуюся смёсь. Салипирин, патентованный Риделем, будто соединяет в себё дёйствiе антипирина и салициловой кислоты; показан и очень полезен в тёх же случаях, как и первый. Внутрь как antipyreticum: сперва дают 2,0, а потом 4 прiема по 1,0 ежечасно; против остраго ревматизма через 2 часа по 1,0; также против хроническаго ревматизма и ревматической сёдалищной невралгiи. Но особенно хорошо дёйствует при инфлуэнцё, гдё, начиная с 3 часов дня, дают 3,0–5,0 в однократных прiемах по 1,0. Хороший результат получается при разстройствё менструацiи и слишком обильных мёсячных, если давать 3 раза в день по 1,0. Кромё легких сыпей, изжоги, рвоты, преходящей головной боли и испарины, никаких непрiятных побочных явленiй до сих пор не наблюдалось».

В СССР салипирин дожил до 1940 г., когда еще имелась его реклама. А вот пирамидон, открытый в 1893 г. при исследовании дериватов антипирина и переименованный потом в амидопирин, жив до сих пор.

Вариация 7 — пирамидон [1, 3]. Пирамидон, иначе диметил-амидо-антипирин (диметиламидофенилдиметилпиразолон), предложен Филене (1896) как серьезный конкурент антипирину. «Благодаря метиловой группё, пониженiе лихорадки совершается болёе постепенно, и потому менёе угрожает осложненiями. Поэтому пирамидон особенно полезен при чахоткё, но и вообще как хорошее противулихорадочное и болеутоляющее средство. Внутрь по 0,3–0,5 как antipyreticum, по 0,2–0,5 как antineuralgicum; лучшая форма назначенiя — в таблетках по 0,1. Как надежное и сравнительно безвредное жаропонижающее, пирамидон рекомендуется очень многими авторами и найден полезным, с одной стороны, при изнурительной лихорадкё туберкулезных, при influenza, typhus abdomonalis, остром суставном ревматизмё и иных лихорадочных болёзнях; с другой — при головных болях, мигрени, невралгiи тройничнаго нерва, иных невралгiях и стрёляющих болях табетиков. Им пользовались также для укороченiя приступов астмы и в зубной практикё против боли послё вырыванiя зуба.

В качествё побочных явленiй наблюдали сильное потоотдёленiе, разбитость, чувство стёсненiя в груди, коллапс и сыпи в родё крапивницы. Однажды приключилась смерть от коллапса».

Весьма популярное производное пирамидона — анальгин — было синтезировано в 1921 г. под именем метамизола натрия [8] введением в одну из метильных групп радикала SO3Na, что дало возможность улучшить водорастворимость препарата и тем самым ускорить его действие [5]. Анальгин с его ААА-действием сразу же стал широко доступным препаратом; в СССР его выпуск был организован в 1938 г. (Врачебное дело.— 1938.— №7). Однако к 1970 г. были выявлены серьезные, а иногда и смертельные побочные эффекты анальгина, прежде всего агранулоцитоз, что привело к предложениям по ограничению его применения или изъятию. К 1991 г. в 39 странах мира применение анальгина запрещено или существенно ограничено [8]. Анальгин выходит за временные рамки нашей истории, но у него существовал предшественник, у которого метамизол натрия позаимствовал «говорящее» имя (изменив одну букву). Поэтому представим хоть предшественника:

Вариация 8 — анальген [1–3]. «Под этим названiем встрёчается в продажё приготовленный д-ром Висом фенацето-хинолин. В прiемах по 0,5–1,0 pro dosi и 3,0 pro die он представляет собою жаропонижающее и болеутоляющее средство. Подобно антипирину, фенацетину и др. анальген без особенных осложненiй понижает лихорадочную температуру и особенно подавляет всякаго рода боли. Предложен как вёрное analgeticum и употреблялся при самых разнообразных нервных болях (cephalae, hemicrania, лицевая боль, ишиас, tabes dorsalis), при травматических невритах, также при подагрё и мышечном ревматизмё.

В качествё побочнаго дёйствiя бывают тошнота, рвота, понос, шум в ушах и дрожанiе. Раздраженiя почек не слёдует, но моча окрашивается в интенсивно красный цвёт. Продолжительнаго употребленiя анальгена не слёдует допускать».

Анилиды

Лишь несколько позже антипирина стал популярным препарат подгруппы анилидов с другим, но значащим то же самое окончанием:

Вариация 9 — антифебрин (ацетанилид) [2–4]. «Антифебрин — производное анилина, гдё частица водорода замёщена радикалом уксусной кислоты — добыт еще в 1835 г., но был испытан впервые в 1886 г. клиникой Куссмауля (Страсбург). Жаропонижающiй эффект достигает нёсколько градусов и требует вчетверо меньшей дозы, чём антипирина. Прiем внутрь 0,25–1,0 грм. в формё воднаго раствора, или в винё, или в капсулах, а также в пилюлях. Препарат дёйствителен при лихорадкё брюшнаго тифа, крупозной пнеймонiи, плейритё, бугорчаткё и т.д. Кромё своего жаропонижающаго дёйствiя, антифебрин оказывал хорошiя услуги как болеутоляющее средство при мигрени, нейральгiях и даже при остром сочленовном ревматизмё. В прежнее время антифебрин часто употреблялся также как antinervinum, нёкоторые авторы ставили его как болеутоляющее средство даже выше наркотических. Дюжарден-Боме и Лепин употребляли его с успёхом при стрёляющих болях табетиков, а Дюмiевиль хвалит его против ишиаса, люмбаго, болёзненной менструацiи, также против невралгической зубной боли.

При нем, как и при других жаропонижающих, могут появляться проливные, тягостные поты и потрясающiе знобы. Он не свободен от неблагопрiятных побочных дёйствiй: зачастую наблюдались, при сильном пониженiи температуры, сходныя с коллапсом состоянiя и даже смертельные случаи; при этом, вслёдствiе образованiя метгэмоглобина, появляются своеобразное измёненiе крови (бурая, почти черная кровь) и синюха, почему многими почти оставлен. В новёйшее время антифебрин без видимаго основанiя отодвинут нёсколько на второй план аспирином, антипирином, салипирином, пирамидоном и др. Мода играет роль и тут, как при многих новёйших методах лёченiя».

Вторая «анилидная» вариация выражает эту же эволюцию от восторга к сомнению в более концентрированном виде:

Вариация 10 — экзалгин (метил-ацетанилид) [1–4]. «Рекомендован во Францiи как прекрасное analgeticum, будто даже превосходящее в этом отношенiи антипирин. Служит хорошим болеутоляющим средством, при употребленiи котораго вредных побочных дёйствiй не обнаруживается.

Средство оказалось из числа ядовитых анилидов; впрочем, предлагаемыя дозы (0,25, даже 0,1) не должны внушать серьезных опасенiй. Болеутоляющее средство чрезвычайно сомнительной пользы».

Фенитидины

Подгруппа фенитидинов дала миру фенацетин и парацетомол. Фенацетин, оказавшийся более живучим, чем анилиды, используется с 1887 г. «в тёх случаях, гдё находят умёстным антифебрин и антипирин».

Вариация 11 — фенацетин (ацетпарафенитидин) [2–4]. «Фенацетин предложен как дёйствующiй подобно антифебрину, к которому он так химически близок, но несравненно менёе его ядовитый. Своими замечательными аналгезическими свойствами при невральгiях, головной боли и проч. фенацетин успёшно конкуррирует с антипирином и даже почти вытёснил его. Он быстро и вёрно понижает температуру тёла без дурных побочных явленiй; коллапса и синюхи до сих пор не наблюдалось. Всего проще его давать в столовой ложкё воды по 0,5–0,7 и даже до 1,0. Дёйствiе обыкновенно обнаруживается уже через 1/2 часа. Показанiя тё же, что и при антипиринё. Он весьма успёшно назначался также в дозах до 0,3 pro die при сочленовном и мышечном ревматизмё, мигрени и легких невральгiях.

Фенацетин почти совершенно вытёснен новёйшими препаратами. Сообщают с разных сторон о порожденных фенацетином отравленiях, обильных потах, цiанозё, головных болях, рвотё, поносё и коллапсё. Наблюдали также гематолиз и образованiе метгемоглобина. Нужна поэтому осторожность в примёненiи и дозировкё».

Забвение постигло многие ААА-фенитидины — лактофен и феноколл, криофин и трифенин, цитрофен и аполизин, метацетин и малакин. Зато «миной замедленного действия» оказался их современник и родственник, которого лишь спустя полвека начали «раскручивать» всерьез [8]: «В 1893 г. Меринг обратил внимание, что ацетаминофен также обладает быстрым анальгетическим и антипиретическим действием. Поскольку его образец был невысокой степени очистки, соединение имело такие же побочные эффекты, как аминофенол, и не было рекомендовано для использования в медицине. Анальгетическое и антипиретическое действие ацетаминофена было известно на протяжении более длительного времени, чем аспирина. Но лишь в 1948 г было установлено, что ацетаминофен является основным метаболитом фенацетина и ацетанилида. В Британской фармакопее ацетаминофен известен как парацетамол (международное незапатентованное название)».

Парацетамол тоже не попадает во временные рамки нашей истории, а жаль. Мажорных вариаций в ней явно недостает, а элегичность и тема бренности сущего преобладают. Но грустить не надо — хоть препараты, как и люди, имеют свой жизненный цикл с началом и концом, органический синтез продолжает одаривать нас плодами своих новых триумфов, а медики по-прежнему, следуя рекламному девизу вековой давности, испытывают, а потом назначают все новые анальгетики и НПВС. Стало быть, авторам, пишущим для «Провизора» в следующем столетии, будет о чем рассказать в рубрике «Экскурс в историю» очередного тематического номера. «И песня не прервется ни на единый миг».

Литература

Шапиро Б. Фармакологiя.— «Т-во А. С. Суворина — Новое Время», 1911.— 284 с.
Нотнагель Г. , Росбах М. I. Руководство к фармакологiи. Часть II. С.-Петербург: Изданiе К. Л. Риккера, 1895.— 524 с.
Эвальд К. А., Геффтер А. Руководство к прописыванию лекарств (общая и частная рецептура).— Харьков: Изданiе Б. В. Хавкина, 1913.— 822 с.
Догель И. Руководство по фармакологiи (рецептура).— С.-Петербург: Изданiе К. Л. Риккера, 1889.— 324 с.
Корпачев В. В. Популярно о фармакологии.— К.: Наукова думка, 1989.— 184 с.
Тринус Ф. П. Фармакотерапевтический справочник.— К.: Здоровье, 1989.— 640 с.
Финкельштейн С. А. Клинические наблюдения над действием аспирина//Практический врач.— 1903.— № 10.— С. 225–227.
Нестероидные обезболивающие противовоспалительные средства.— К.: Вища школа, 1996.— 128 с.